Twin Studies e "Heritage of Corpulence"

"Quello che sembrava un flusso interminabile di gemelli maschi identici di otto anni si stava riversando nella stanza. Gemelli dopo gemelli ... le loro facce, la loro faccia ripetuta perché ce n'era solo una tra loro ... (p. 172) "... come vermi avevano sciamato ..." (p. 178) ha scritto Aldous Huxley Nuovo mondo . (1932) Ecco il "principio della produzione di massa finalmente applicato alla biologia:" (p.9) la creazione di milioni di gemelli identici, (e "non i due e tre insignificanti come ai vecchi tempi vivipari") (p. 8) ma un "prodigioso miglioramento della natura" (p. 8) che aveva lo scopo di creare stabilità sociale.

Le immagini di Nuovo mondo sono spaventosi e repellenti, ma i gemelli hanno affascinato le persone nel corso della storia. Ci sono i gemelli iconici della mitologia romana, Romolo e Remo, che furono allattati dalla lupa e il cui Romolo fondò l'antica Roma. E c'erano i fratelli gemelli notevolmente diversi Giacobbe ed Esaù nel Libro della Genesi: Esaù, "il primo uscì tutto rosso, dappertutto come una veste pelosa". (Genesi 25:25) "Ecco, Esaù mio fratello è un uomo peloso, e io sono un uomo liscio". (Genesi 27:11) (Per un'interpretazione comica di questo passo della Genesi, ascolta il sermone, Prendi un banco, di Alan Bennett, da Oltre la frangia: https://www.youtube.com/watch?v=UOsYN---eGk.) E in Shakespeare Dodicesima notte , i gemelli Viola e Sebastiano si assomigliano così tanto da essere descritti come "un volto, una voce, un abito e due persone. Una prospettiva naturale, cioè, e non è", dice il Duca. E aggiunge Antonio: "Come ti sei diviso? Una mela spaccata in due non è più gemella di queste due creature". (Atto V, scena 1)

Sebbene Viola e Sebastian fossero difficili da distinguere, sono, come maschi e femmine, gemelli fraterni o dizigoti (DZ) e nascono in utero dalla fecondazione simultanea di due uova da parte di due spermatozoi. Condividono, proprio come gli altri fratelli in una famiglia, solo il 50% del loro DNA. I gemelli identici o monozigoti (MZ) nascono dalla divisione di un singolo embrione e condividono essenzialmente il 100% del loro DNA e sono quindi sempre dello stesso sesso. Una determinazione diagnostica per stabilire la zigosità è il primo passo nella valutazione dei gemelli e di solito viene effettuata esaminando il colore dei capelli, gli occhi, la forma delle orecchie, la bocca, i denti e altri tratti fisici, comprese le impronte digitali, nonché da sofisticati studi sull'antigene del gruppo sanguigno . (Börjeson, Acta Paediatrica Scandinavica , 1976)

Il suggerimento di utilizzare i gemelli nella ricerca è solitamente attribuito a Sir Francis Galton, cugino di Charles Darwin, alla fine del XIX secolo. Galton ha pubblicato due libri, tra cui La storia dei gemelli ed era interessato a distinguere "tra gli effetti delle tendenze ricevute alla nascita e quelli imposti da circostanze speciali della vita", cioè tra natura e educazione. (come citato in Gedda, Gemelli in Storia e Scienza , 1961, pp. 24-25) Galton, tuttavia, non ha confrontato i gemelli fraterni e identici, quindi "non può essere considerato l'inventore del metodo dei gemelli". (Teo e Ball, Storia delle scienze umane , 2009)

Altri ricercatori seguirono, ma c'è un lato oscuro nella ricerca sui gemelli all'inizio e alla metà degli anni del 20 ° secolo, come evidenziato nel lavoro di von Verschuer, che era il mentore di Josef Mengele, famigerato per i suoi studi sui gemelli ad Auschwitz durante World La seconda guerra mondiale. Apparentemente von Verschuer, che era uno scienziato rispettato, era un antisemita nazista e virulento che usò i suoi studi gemelli per promuovere la sua politica razziale discriminatoria. (Müller-Hill, Storia e filosofia delle scienze della vita , 1999) Secondo quanto riferito, Mengele ha inviato campioni di occhi e campioni di sangue dai 200 gemelli su cui ha condotto ricerche umane immorali, a von Verschuer per l'analisi. Solo il 10% di quei gemelli è sopravvissuto alla sperimentazione umana di Mengele. (Müller-Hill, 1999) Per una discussione sulla perversione della scienza da parte di von Verschuer e Mengele e l'importanza di un impegno a "mettere i migliori interessi del paziente al di sopra di quelli del medico", vedi Coller, Journal of Clinical Investigation , 2006, che sottolinea che ci sono quattro "valori fondamentali dell'umanesimo medico: preziosità o santità di ogni vita umana; rispetto per la dignità umana, celebrazione della diversità umana e apprezzamento comprensivo della complessità della condizione umana". (Coller, 2006) E per una discussione sulle omissioni e sulla "storia revisionista" della ricerca sui gemelli riscontrata in alcuni libri di testo, vedere Teo e Ball, 2009.

I ricercatori dell'inizio del XX secolo, compreso von Verschuer, tuttavia, iniziarono a considerare il ruolo della genetica specificamente nel campo dell'obesità. Il dottor George A. Bray, nel suo libro accademico, La battaglia delle Ardenne (2007), ha esplorato la storia della ricerca sull'obesità e ha ristampato articoli originali di Davenport (pp. 474 ff) (1923), nonché di von Verschuer (pp. 492 ff) (1927). Davenport, che ha utilizzato il rapporto noi conosciuto come indice di massa corporea (BMI), è stato il primo a studiare la relazione tra genetica e ambiente nell'obesità e ha chiesto: "Fino a che punto questa differenza di corporatura tra persone magre e carnose dipende da fattori costituzionali?" (p. 474) È dal dottor Bray (che lo prese in prestito dal mentore Edwin B. Astwood) (p. 148) che ho preso il mio titolo L'eredità della corpulenza .

Seguirono importanti studi sui gemelli, incluso il ricercatore svedese Börjeson (1976), che analizzò l'importanza dell'ereditarietà e dell'ambiente confrontando le differenze intra-coppia nei gemelli MZ e DZ e le cui immagini dei gemelli appaiono qui. Inoltre, l'investigatore canadese Claude Bouchard e colleghi hanno ideato il loro cosiddetto "Quebec Overfeeding Study" a lungo termine, in cui hanno studiato 12 coppie di gemelli maschi identici di peso normale che sono rimasti in condizioni controllate per 120 giorni in un'unità di degenza e sono stati nutriti. 1000 calorie in più ogni giorno per sei giorni alla settimana per 84 di quei giorni. (Bouchard et al, New England Journal of Medicine , 1990; Redden e Allison, Recensioni sull'obesità , 2004; Bouchard, Giornale americano di nutrizione clinica , 2009; Bouchard et al, Giornale internazionale dell'obesità , 2014; ) L'aumento di peso medio è stato di 8,1 kg ma variava da 4,3 a 13,3 kg. Sorprendentemente, la sovralimentazione ha portato a un peso corporeo e una percentuale di aumento di grasso significativamente simili all'interno di ciascuna coppia di gemelli MZ, ma c'era una varianza tre volte maggiore tra le diverse coppie rispetto alle coppie. In altre parole, il controllo rigoroso della stessa quantità di assunzione di cibo in eccesso e l'attività fisica limitata hanno prodotto risposte diverse in termini di massa corporea, composizione corporea e persino distribuzione regionale del grasso in gemelli geneticamente diversi. Bouchard ha sottolineato che poiché l'effetto di qualsiasi interazione gene-ambiente è solitamente piccolo, i ricercatori devono cercare di ridurre al minimo l'errore e un modo per evitare l'errore è la misurazione effettiva di altezza e peso piuttosto che fare affidamento su auto-report che sono così comuni in molti studi . (Bouchard, Obesità, Supplement, 2008.) Inoltre, Bouchard ha spiegato che la "variazione umana", incluso un "determinismo biologico" in alcuni per essere più suscettibile all'aumento o alla perdita di peso, è "un prerequisito assoluto" nella ricerca di qualsiasi interazione gene-ambiente e per l'eventuale identificazione di geni specifici. (Bouchard, 2008)

Nel corso degli anni, molti hanno creato i cosiddetti doppi registri di migliaia di gemelli MZ e DZ, compresi quelli in Norvegia, Svezia e Finlandia e negli Stati Uniti, (ad esempio, Registro dei gemelli dell'Accademia Nazionale delle Scienze-National Research Council (NAS-NRC); Registro del Minnesota e Registro dei gemelli dell'era del Vietnam .) Il rinomato ricercatore sull'obesità Albert (Mickey) Stunkard, ad esempio, ha utilizzato i registri dei gemelli svedesi e danesi per alcuni dei suoi studi. (Jou, NEJM , 2014) Stunkard et al ( JAMA , 1986) ha anche utilizzato il registro NAS-NRC per valutare oltre 1900 gemelli MZ e oltre 2000 gemelli DZ per valutare i contributi genetici all'altezza, al peso e all'IMC in uno studio di follow-up a lungo termine (25 anni), con la conclusione, "La grassezza umana è sotto un forte controllo genetico". I ricercatori hanno riconosciuto, tuttavia, che le stime di ereditabilità possono essere soggette a critiche, con sottovalutazioni e sovrastime forse dovute, ad esempio, tra le altre fonti di bias, a errori nello stabilire la zigosità o persino ad accoppiamenti assortiti (in cui i coniugi tendono a sposarsi un partner di corporatura simile.) Heymsfield e colleghi (Allison et al, Genetica del comportamento , 1996) hanno anche sottolineato che i "modelli standard di gemelli" per l'obesità non includono necessariamente dati come il peso dei coniugi e se l'accoppiamento assortativo (cioè l'accoppiamento non casuale) possa influenzare i tassi di ereditabilità.

Nel loro classico studio sui gemelli, Stunkard et al ( NEJM, 1990) hanno valutato 93 coppie di gemelli identici allevati separatamente (uno dei mezzi più efficaci per determinare l'importanza dei geni condivisi da quello di un ambiente condiviso); 154 coppie di gemelli identici allevati insieme; 218 coppie di gemelli fraterni allevati separatamente e 208 coppie di gemelli fraterni allevati insieme, tutti provenienti dal registro svedese che ha combinato studi sui gemelli con studi sull'adozione. I gemelli sono stati valutati verso la fine dei 50 anni, con il 60% di donne. I ricercatori hanno notato, tuttavia, che anche quando i gemelli vengono allevati separatamente, possono assomigliarsi l'un l'altro se i loro ambienti di allevamento sono simili (ad esempio se i gemelli sono stati collocati "selettivamente" in case che tendevano ad assomigliare a quelle dei loro genitori biologici). che sono stati separati dai loro genitori biologici, quasi la metà dei gemelli è stata separata nel primo anno di vita, spesso a causa di morte, malattia o difficoltà finanziarie nella famiglia di origine. Stunkard et al hanno trovato prove evidenti dell'influenza dell'ereditarietà sul BMI e hanno scoperto che le influenze genetiche si estendono a tutte le categorie di peso, cioè da quelle magre a quelle obese. Hanno anche notato che i gemelli identici allevati separatamente avevano coefficienti di correlazione intra-coppia di 0,70 per gli uomini e 0,66 per le donne per il BMI e hanno concluso in questo studio che gli ambienti infantili avevano poca o addirittura nessuna influenza. Fanno attenzione, tuttavia, "l'ereditabilità non implica un'influenza genetica invariante e immutabile", ma piuttosto influenze genetiche in determinate condizioni ambientali. (Stunkard et al, 1990) Lungo queste linee, Allison, Heymsfield e colleghi (Faith et al, Giornale internazionale dell'obesità, 2012) hanno sottolineato l'importanza di considerare il contesto di misurazione in cui le condizioni ambientali inerenti alla progettazione di uno studio (ad esempio leggere ai gemelli durante il loro pasto) possono potenzialmente influenzare i risultati.

Nel corso degli anni, Allison, Heymsfield ei loro colleghi hanno utilizzato il classico design gemellare per valutare la relazione del cosiddetto architettura genetica all'ambiente, anche durante il periodo intrauterino (Allison et al, Giornale internazionale di obesità e disturbi metabolici correlati , 1995.) Hanno anche usato questo modello per studiare l'indice di massa corporea e la pressione sanguigna (Allison et al, American Journal of Medical Genetics, 1995); indice di massa corporea in un campione gemellare pediatrico (Faith et al, Pediatria, 1999); apporto calorico (Faith et al, Genetica comportamentale, 1999); e autoregolamentazione alimentare (Faith et al, Giornale internazionale dell'obesità , Londra , 2012)

Linea di fondo : Gli studi sui gemelli si sono evoluti dai tempi di Sir Francis Galton, che suggerì l'uso dei gemelli per differenziare gli effetti della natura dall'educazione, alla fine del XIX secolo. Sono stati utilizzati in modo improprio dai ricercatori, come i nazisti durante la seconda guerra mondiale. Storicamente, le prime ricerche più importanti per il campo dell'obesità provenivano da Drs. Claude Bouchard et al. chiamato design gemellare classico.

Notare che: Questa è la prima parte di un blog in due parti sull'uso dei gemelli nella ricerca sull'obesità. La Parte II esplorerà più a fondo l'uso del design del co-gemello in cui un gemello identico è discordante per un tratto rispetto all'altro. Per un ringraziamento speciale a coloro che hanno aiutato nella preparazione dei blog I e II, vedere il blog II.